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Morgenmagazin vom Montag, 9. Januar 2017

09.01.2017 | 06:53 Uhr |

Zehn Jahre iPhone +++ Malware bedroht Macs +++ EarBuds auf der CES - Apple fehlt +++ Apple verbannt New York Times App aus dem chinesischen App Store +++ Sony-TV erzeugt Töne über vibrierenden Bildschirm +++ So erhalten Sie Höhenangaben und Höhenmeter über Google Maps +++ CRISPR - eine Technologie wird die Welt verändern

An iPod! A telephone! A break-through internet-device!

Das Macwelt-Morgenmagazin wünscht ein Frohes neues Jahr und einen Guten Morgen! Ich hoffe, Sie sind alle gut rüber gekommen in das Jahr, das noch weitgehend unschuldig vor uns liegt. In vielerlei Hinsicht wird es ein entscheidendes Jahr, gewiss auch für Apple. Insbesondere der Mac giert nach Innovationen, das iPad könnten einen soliden und durchdachten Neustart gebrauchen, das nächste Großprojekt könnte auch allmählich mal um die Ecke luren. Ganz schön viel verlangt für so ein Jahr, das ja auch nur 365 Tage zu bieten hat.

Auf seinen Lorbeeren ausruhen darf sich Apple allenfalls an einigen dieser Tage. Heute wäre womöglich ein solcher, an dem man nicht nur nach vorne schauen sollte, sondern gern auch mal zurückblicken darf. Denn heute um 9.41 Uhr pacific time, also 18.41 Uhr MEZ, ist es exakt zehn Jahre her, dass das iPhone das Licht der Öffentlichkeit erblickte. Genauer gesagt, einer von mehreren Prototypen, die Apple für die Keynote zum Auftakt der Macworld Expo in San Francisco gebaut hatte. Schaut man sich heute die Aufzeichnung der Veranstaltung an, auf der Steve Jobs nach ein paar Präliminarien das eine Gerät aus der Tasche zog, das deren drei in sich vereinen sollte ("Ein iPod mit Breitbild-Touchscreen! Ein Telefon! Ein bahnbrechendes Internetdevice!"), kann man sich kaum vorstellen, dass die Ingenieure hinter der Bühne Blut und Wasser geschwitzt hatten, ob denn nun auch alles in der Präsentation so funktionieren würde, wie es geplant war. Zur Not standen noch einige Ersatzgeräte bereit und man war angeblich sogar bereit, den ein oder anderen Show-teil wie etwa das Scrollen durch die Mails oder die Anrufliste oder das legendäre erste öffentliche Telefonat zu faken. Das Demogerät versah aber tadellos seinen Dienst und Apple konnte sein Versprechen, das iPhone noch in der ersten Jahreshälfte 2007 in den Handel zu bringen, auch tatsächlich halten.

Das ist ja das Schöne am Jubiläumsjahr des iPhone, wir können den Geburtstag gleich dreimal feiern. Heute, am 29. Juni – dem Erstverkaufstag in den USA – und sogar am 9. November: Im Jahr 2007 dauerte es bis zu jenem Freitag im Herbst, um in Europa, als erst einmal in Frankreich, Großbritannien und Deutschland, das iPhone an die Kunden zu bringen. Man munkelt ja, dass Apple vorhabe, eine vierte Geburtstagsfeier anzusetzen, mit der Vorstellung eines Jubiläumsmodells "iPhone 10" oder "iPhone X" oder einfach einem iPhone 8 Anniversary Edition. Wann das sein wird, weiß man vermutlich noch nicht einmal in Cupertino. Lassen wir uns doch einfach vom Jahr 2017 ein wenig überraschen. Peter Müller

Lesetipps für den Montag

Abwesenheit: In Las Vegas läuft die Consumer Elctronics Show (CES) und Macwelt ist nicht selbst vor Ort? Warum auch - Apple stellt ja nicht aus, wie das Unternehmen schon seit etlichen Jahren Messen meidet, vor allem solche, die sich an Endverbraucher richten. Deren Ausrichtung sei auch der Grund, warum Apple nicht auf der CES präsent ist, meint unser Macworld-Kollege Dan Moren, der ebenso daheim geblieben ist - dabei hätte er ja einen deutlich kürzeren Weg... Auf der CES drehe sih viel um Gadgets, um Marketing-Schlagworte und um Vaporware, also Produkte, die groß angekündigt werden aber wenn überhaupt erst sehr viel später auf den Markt kommen, erklärt Moren. Das passe alles nicht zu Apples Philosophie.

Kopfhörer: Schon vor einem Jahr waren EarBuds, also mehr oder minder drahtlose Ohrhörer, die man sich in den Gehörgang steckt, Trendthema auf der CES. Nun da Apple mit den AirPods selbst eine Lösung vorgestellt hat, die manchen Testern sogar beim Sport in den Ohrmuscheln hielt, sind die Geräte noch ein Stück populärer geworden - im Verzicht auf die Klinkenbuchse im iPhone 7 wird Apple wieder mal Vorreiter sein und es ist allmählich an der zeit, sich von der Schnittstelle aus dem 19. Jahrhundert sich zu verabschieden. Macworld hat eine Galerie neuester Ohrsteckertechnik zusammengestellt.

Erinnerung: Nun ja, die Headline... In der Print-Ausgabe der Süddeutschen Zeitung vom 7./8. Januar 2017 war sie ein wenig dezenter gehalten, die Kollegen erklären aber recht gut, warum gerade Apple mit dem iPhone den Mobilfunkmarkt komplett neue aufrollen konnte. Der Markt war dafür reif, hinsichtlich des Mobilfunknetzes und der verfügbaren Komponenten und anders als ein Startup hatte Apple auch die Kapazitäten und die Erfahrungen für die dafür notwendige Software. Hinzu kam, dass Microsoft zu jener Zeit anscheinend einen langen und tiefen Winterschlaf eingelegt hatte und Nokia mit der Verwaltung seine eigenen Erfolges mehr als ausgelastet war - am Ende taten sich die beiden auch noch zusammen. So kam es, dass der Neuling im Markt das Mobiltelefon neu erfand und keines der etablierten Unternehmen der Branche.

Plädoyer : iPhones, iPads und Macbooks werden immer dünner und leichter. Das ist soweit schön und gut, hat aber den Nachteil, dass auch die Batterie schrumpfen muss, respektive nicht so stark wachsen kann, dass mit höherer Ladekapazität deutlich längere Betriebszeiten möglich werden. Apple verspricht zwar, die Akkus würden den ganzen Tag halten, aber zuletzt hatte sich bei den neuen Macbook Pro sich das Versprechen als sehr zu relativieren herausgestellt. Unter Laborbedingungen mögen Betriebszeiten bis zu zwölf Stunden erreichbar sein, im echten Arbeitsleben eher nicht. Hinzu kam ein unzuverlässiger Algorithmus zur Anzeige der Restlaufzeit - diese hat Apple mit einem macOS-Update dann schlicht und ergreifend aus dem System entfernt. Unser Macworld-Kollege Kirk McElhearn wagt schließlich das Plädoyer: Apple solle auf das Design nicht mehr den entscheidenden Wert legen, sondern auf die Funktionalität - und im Zweifelsfall seine Geräte wieder ein wenig dicker gestalten, damit der Akku wirklich den ganzen Tag durchhält.

Lohnrückgang : Apple-CEO Tim Cook hat im Ende Spetember abgelaufenen Apple-Geschäftsjahr insgesamt 8,7 Millionen US-Dollar an Lohn und Prämien kassiert. Das sind rund 15 Prozent weniger als im Vorjahr. Der Grund: Die Kompensation für das Top-Management des Unternehmens ist an die finanzielle Performance gekoppelt und 2015/16 hatte Apple einen Gewinnrückgang von rund 14 Prozent zu verzeichnen. Auch Cooks Vorstandkollegen mussten sich mit weniger Gehalt zufrieden geben, insgesamt beträgt der Rückgang der Entlohnung mehrere Millionen US-Dollar. Cook war indes nicht der Spitzenverdiener, Finanzchef Lica Maestri, die für den Apple Store zuständige Angela Ahrendts, Rechtsvorsatnd Bruce Sewell, iTunes-Chef Eddy Cue und Hardware-Ingenieur Dan Riccio erhielten jedoch noch zusätzlich Aktienoptionen im Wert mehrerer Millionen US-Dollar.

Malware: Eine neue Malware hat Mac-Anwender im Visier. Einfangen kann man sich die Schadsoftware über eine E-Mail oder den Besuch auf einer manipulierten Software, die Wirkung entfaltet sich in einer Denial-of-Service-Attacke: Die Malware öffnet solange Fenster mit neuen E-Mails, bis das System unter der Last zusammenbricht. Einige Opfer berichten zudem von ungewollten Aktivitäten in iTunes, die einen ähnlichen Effekt zeitigen. Im Betreff der E-Mail steht, man solle sich zur Behebung des Problems an den Apple-Support wenden, die dabei angegebene Telefonnummer ist jedoch gefälscht und führt zu den Betrügern. Die Malware nutzt anscheinend eine Lücke aus, die Apple mit macOS 10.12.2 geschlossen hat, nach Installation des jüngsten Updates ist man davor gefeit.

Weitere Nachrichten:

Apple verbannt New York Times App aus dem chinesischen App Store

Seit einigen Jahren bietet die US-Zeitung New York Times im chinesischen App Store eine App an, in der tagesaktuelle Meldungen aus China in Mandarin übersetzt werden. iOS-Nutzer konnten sich so bislang aus der Sicht von ausländischen Berichterstattern über die Geschehnisse in ihrem Land informieren. Damit ist jetzt jedoch Schluss.

Dem Drängen der chinesischen Behörden gab Apple eigenen Angaben zufolge am 23. Dezember 2016 nach und löschte die New York Times App aus seinem chinesischen App Store. Zur Erklärung hieß es bei Apple nur, die Applikation verstoße gegen „lokale Vorschriften“. Die New York Times bittet Apple, diese Entscheidung noch einmal zu überdenken. Mit der Löschung wolle die Regierung ihren Bürgern den „Zugang zu unabhängiger Berichterstattung“ erschweren, so die Zeitung.

Die chinesische Regierung hält sich indes bedeckt. In dieser Woche erklärte ein Regierungssprecher lediglich, dass Peking die „Entwicklung des Internets in China“ unterstütze. Die Anwendungen müssten sich jedoch an geltendes Recht halten. Welche konkreten Gesetze und Regelungen die New York Times App verletzt haben soll, bleibt weiter unklar.

Die Website der New York Times können chinesische Internet-Nutzer bereits seit fünf Jahren nicht mehr aufrufen. Seit die Zeitung damals über das mutmaßliche Vermögen der Familie von Ministerpräsident Wen Jiabao berichtet hatte, ist der Browser-Zugriff gesperrt. Aufrufen lässt sich die Website nur noch über einen Tunnel, ein so genanntes Virtual Private Network. China ist dieser Umweg jedoch ein Dorn im Auge. Im vergangenen Jahr wurden bereits mehrere VPN-Anbieter gesperrt.

Die Löschung der New York Times App in China sorgt derzeit für Aufregung, da der Konzern laut Kritikern damit seine propagierten Werte opfert. Steht Apple vielerorts für Pressefreiheit ein, ist dem Unternehmen in diesem Fall der riesige chinesische Markt wichtiger.

Sony-TV erzeugt Töne über vibrierenden Bildschirm

Auf der CES in Las Vegas hat Sony seinen ersten OLED-Fernseher mit 4K-Auflösung vorgestellt, der nicht mehr über klassische Lautsprecher verfügt. Stattdessen generieren die TVs der A1E-Serie Töne und Musik über Vibrationen des Display-Panels, die Mattscheibe wird so zum Lautsprecher. Durch Verzicht auf Boxen kann der Fernseher im Gegenzug noch flacher werden. 

Sony nennt seine neue Audio-Technologie „Acoustic Surface“. Wie gut die Technik im Wohnzimmer funktioniert, muss sich jedoch noch zeigen. In den Messehallen störte die vorherrschende Geräuschkulisse noch zu sehr.

Wann die Fernseher der A1E-Serie in den Handel kommen, steht noch nicht fest. Auch über einen Preis schweigt sich Sony noch aus. Die Geräte werden in den Größen 55, 65 und 77 Zoll erhältlich sein. Sony experimentiert schon länger mit der OLED-Technologie. Die ersten Geräte wurden bereits 2007 vorgestellt, kamen aber nie in den Handel.

Hardware-Trends 2017: Fernseher & PC-Monitore

So erhalten Sie Höhenangaben und Höhenmeter über Google Maps

Wer Google Maps für die Routenplanung nutzt, kann sich schon seit Mitte 2014 auch ein Höhenprofil für seine Route ausgeben lassen. Dieses Höhenprofil mit den Höhenmetern zeigt Google allerdings nur dann an, wenn Sie als Verkehrsmittel das Fahrrad auswählen. Bei allen anderen Verkehrsmitteln (Auto, Zug, Flugzeug) und Fortbewegungsarten (Fußgänger) erscheint das Höhenprofil nicht. Erscheint das Höhenprofil auch bei Auswahl des Verkehrsmittels Fahrrad nicht, dann sind auf der berechneten Route keine nennenswerten Höhenunterschiede zu überwinden.

So blenden Sie das Höhenprofil ein

Legen Sie auf Google Maps Startpunkt und Zielpunkt einer Route fest. Klicken Sie dann auf das Fahrrad-Icon (viertes Icon von links). Schon sehen Sie links neben der Karte und unterhalb der Routenbeschreibung das Höhenprofil mit den Höhenmetern. Inklusive der Angabe wie viele Höhenmeter Steigung Sie hochstrampeln müssen und wie viele Höhenmeter es wieder bequem abwärts geht.

So bestimmen Sie die Höhe eines bestimmten Punktes

Wie hoch ein bestimmter Punkt auf Ihrer Route oder generell auf der Landkarte liegt, erfahren Sie nur über einen Umweg. Sind Sie ohnehin gerade auf https://maps.google.de , dann können Sie mit der rechten Maustaste auf den gesuchten Punkt klicken und „Was ist hier?“ auswählen (zweiter Menü-Punkt von oben). Google zeigt Ihnen dann Informationen zu der Stelle inklusive des Breiten- und Längengrades an. Diese Angaben zu Breiten- und Längengrad markieren Sie mit der linken Maustaste und kopieren sie mit Strg+C. Danach fügen sie diese Werte auf der Seite www.mapcoordinates.net in das obere Eingabefeld ein und drücken die Taste Enter. Schon sehen Sie auf der Karte, wo sich die gesuchte Position befindet und wie viele Höhenmeter dieses über NN liegt.

Mapcoordinates.com zeigt Höhenmeter auch direkt in der Karte an

Alternativ können Sie auch direkt auf www.mapcoordinates.net starten und im Eingabefeld den gewünschten Ort nach seinem Namen suchen. Die Ortsnameneingabe klappt aber natürlich nur mit namentlich benannten Orten, für einen x-beliebigen Punkt auf der Karte fernab einer Ortschaft klicken Sie stattdessen mit der linken Maustaste in die Karte. Dann zeigt Ihnen die Seite Breitengrad, Längengrad und die Höhenmeter an.

CRISPR - eine Technologie wird die Welt verändern

Seit drei Jahren haben wir ein molekulares Werkzeug in der Hand, das uns die Einführung von punktgenauen Modifikationen in der DNA von nahezu allen Lebensformen ermöglicht. Erst unter Mikrobiologen, etwas später in der gesamten naturwissenschaftlich-medizinischen Fachwelt und nun in den Medien schlägt die CRISPR-Thematik große Wellen - mit viel Begeisterung, gemischt mit Vorbehalten und Bedenken. Ich möchte hier einmal die Grundlagen der Technologie und einige ihrer Anwendungsfelder vorstellen.

CRISPR: Ein biologisches Antivirus-Programm

Die Entdeckung von CRISPR in Bakterien geht zurück auf das Jahr 1987. Mikrobiologen entdeckten in der DNA von Darmbakterien (Escherichia coli) ungewöhnliche Abschnitte, deren Funktion noch einige Zeit unbekannt blieb. Erst nach mehr als 10 Jahren stellten Bioinformatiker fest, dass solche DNA-Abschnitte weitverbreitet und in vielen Bakterien zu finden sind. Diese DNA-Bereiche erhielten den Namen CRISPR (ausgesprochen: krisper) - ein Akronym für C lustered R egularly I nterspaced S hort P alindromic R epeats, was den physikalischen Aufbau dieser ungewöhnlichen DNA-Abschnitte beschreibt.

CRISPR-Regionen sind eine Anhäufung von regelmäßig unterbrochenen, kurzen (palindromischen) DNA-Wiederholungen. Im Jahre 2007 wurde die Funktion dieser Bereiche erstmals experimentell in Milchsäurebakterien aufgeklärt. Es stellte sich heraus, dass CRISPR ein Abwehrsystem von Bakterien gegenüber Viren ist und diese ungewöhnlichen DNA-Wiederholungen eine Art immunologisches Gedächtnis darstellt.

Bis zu diesem Zeitpunkt war es nicht bekannt, dass Bakterien überhaupt ein adaptives und vererbbares Immunsystem besitzen. Diese Entdeckung löste die erste Faszination unter den Mikrobiologen aus. Die CRISPR-Forschung entwickelte sich innerhalb kürzester Zeit zu einem der innovativsten Gebiete innerhalb der Mikrobiologie. Beim CRISPR handelt es sich also um ein biologisches Antivirus-Programm, das schädliche virale DNA erkennt und diese durch Einführung von Schnitten inaktiviert.

In der CRISPR-Technologie wird genau dieses Prinzip verwendet. Man programmiert das Cas9-Protein (Cas9: C RISPR- as soziertes Protein 9 ) im Labor so um, dass nicht eine virale DNA, sondern beliebige DNA-Moleküle, etwa die DNA in einer pflanzlichen oder menschlichen Zelle, erkannt und an genau definierten Positionen geschnitten werden. Die Bezeichnung von Cas9 als "molekulares Skalpell" oder "Präzisions-Gen-Schere" in diversen Medien rührt also von der Möglichkeit her, die DNA innerhalb einer Zelle an definierten Stellen punktgenau schneiden zu können.

Versuche, synthetische DNA-schneidende Proteine im Labor zu entwickeln - und die natürliche Lösung

In der biologisch-medizinischen Forschung gab es schon länger die Erwartung, ein molekulares Werkzeug, ein Proteinmolekül, im Labor zu entwickeln, was das Schneiden der DNA an einer gewünschten Position ermöglicht.

Wenn man sich die genetische Information als eine Sprache vorstellt, so besteht das genetische Alphabet aus nur vier Buchstaben. Die Abfolgen aus diesen vier Buchstaben (die Nukleotide A, G, C, T) kodieren die gesamte biologische Vielfalt in der Natur. Eine einzige menschliche Zelle besitzt etwa 3 Milliarden dieser Buchstaben, die in einer ganz bestimmten Abfolge (DNA-Sequenz) geordnet sind.

Möchte man nun an einer definierten Position eine Änderung einführen oder eine Korrektur durchführen, muss das Protein exakt diese eine DNA-Stelle spezifisch erkennen, die sich von den umgebenden Regionen nur durch die Reihenfolge der Nukleotide unterscheidet. Diese Eigenschaft eines Proteins bezeichnet man als seine DNA-Sequenz-Spezifität.

Es gibt viele spannende Ansätze, die seit etwa 2004 zur Editierung von Genomen (Genom: Gesamtheit aller DNA-Informationen in einer Zelle) entwickelt und eingesetzt werden. Dazu gehören die Zinkfinger- und TAL-Nukleasen (Nuklease: DNA-schneidendes Protein). Die Schwierigkeit bei diesen Technologien ist, dass für jede neue Zielstelle an der DNA ein neues, maßgeschneidertes Zinkfinger- bzw. TAL-Protein im Labor hergestellt werden muss, was sehr zeitaufwändig und kostspielig ist.

Ein weiteres Problem ist, dass es nicht vorhersagbar ist, ob diese aufwändig im Labor hergestellten synthetischen Nukleasen am Ende auch funktionell sein werden und ob sie die erwartete Präzision besitzen. Sofern das Protein auch andere Bereiche der DNA schneidet (sogenannte Off-target-Stellen), ist es in der Anwendung nutzlos.

Während sich die Forscher im Labor mit der Herstellung von synthetischen Nukleasen beschäftigt haben, kam mit der Entdeckung des Cas9-Proteins die einfache Lösung von der Natur selbst. In Bakterien hat sich das Cas9-Protein nach Millionen Jahren Evolution in der Art und Weise entwickelt, dass seine Sequenz-Spezifität sich sehr simpel modulieren lässt. Damit war plötzlich eine natürliche Lösung für die Entwicklung eines "molekularen Präzisions-Skalpells" da.

Cas9: Eine Nuklease aus der Natur

Cas9 ist ein bakterielles Protein mit einer Nuklease-Aktivität (also ein DNA-schneidendes Enzym), das man an nahezu beliebige Stellen im Genom dirigieren kann. Das Umprogrammieren der DNA-Sequenz-Spezifität von Cas9 erfolgt durch ein kurzes RNA-Molekül, was an das Cas9 bindet und - vergleichbar zum POI- (Point Of Interest) System in der GPS-Technologie - Cas9 punktgenau an eine gewünschte Position entlang einer DNA navigiert.

Eine bedeutende Stärke der CRISPR-Technologie ist die Einfachheit, solche RNA-Gen-Sonden im Labor zu konstruieren und damit das Cas9-Protein an nahezu beliebige DNA-Positionen zu leiten, ohne dabei komplexe Zinkfinger- oder TAL-Proteine herstellen zu müssen.

Möchte man beispielsweise das Gen A verändern, designt man sich eine CRISPR-RNA gegen das Gen A, die die Position des Cas9-Proteins innerhalb des Gens A definiert; möchte man Gen B modifizieren, dann ist eine CRISPR-RNA gegen Gen B zu konstruieren. Bis zu 20 solcher CRISPR-RNAs können an einem halben Arbeitstag im Labor durch einen erfahrenen Mitarbeiter hergestellt werden.

An dieser Stelle möchte ich aber betonen, dass die technische Einfachheit der Technologie relativ zu sehen ist, beispielsweise im Vergleich zur Herstellung von Zinkfinger- oder TAL-Nukleasen. Die Umsetzung der CRISPR-Technologie erfordert gut ausgestattete molekular- und zellbiologische Labore und Fachkenntnisse. Die in manchen Medien angesprochenen Sorgen, dass etwa Hobby-Forscher (Bio-Hacker) in einem Kellerraum CRISPR selber zusammenbauen und anwenden, sind unbegründet.

Vereinfacht hat die CRISPR-Technologie auch die simultane Bearbeitung mehrerer Gene in einer Zelle (Multiplexing). Hierzu werden in einer Zelle dem Cas9-Protein mehrere CRISPR-RNAs angeboten, die die Positionen der Ziel-Gene definieren.

Eine weitere Besonderheit der CRISPR-Cas9-Technologie ist in der Universalität des genetischen Codes begründet: In allen Organismen kodieren dieselben Bausteine (Nukleotide A, G, C, T) nach dem gleichen Muster für eine biologische Information. Dadurch ist die CRISPR-Cas9-Technologie prinzipiell in allen Lebewesen einsetzbar. Und tatsächlich funktioniert die CRISPR-Cas9- Technologie an der DNA von "simplen" Bäckerhefen bis hin zu Champignons, Insekten oder eben menschlichen Zellen.

Warum das Einführen von Schnitten in die DNA so wertvoll ist

Das Aufschneiden der DNA an der gewünschten Stelle ermöglicht so einiges: das Ausschalten von Genen (knock-out), das Einfügen von neuen DNA-Sequenzen (knock-in) oder die Korrektur von mutierten Genen.

Für das Ausschalten von Genen reicht die Einführung von Cas9 mit der entsprechenden CRISPR-RNA in die Zellen aus. Der von Cas9 eingeführte Bruch in die DNA wird von der Zelle wieder repariert. Der Trick ist, dass bei einer fehlerfreien Reparatur der DNA die Zielstelle wieder regeneriert ist und daher erneut von Cas9 erkannt und geschnitten wird. Folglich wird die DNA von Cas9 so lange geschnitten und von der Zelle repariert, bis bei der Reparatur kleine Fehler passieren und die Abfolge der Nukleotide sich minimal verändert. Diese minimale Änderung in der DNA-Zielstelle führt dazu, dass sie von Cas9 nicht mehr erkannt wird. Die eingeführten kleinen Fehler (meist fehlen einige wenige Nukleotide) führen dazu, dass das Gen nicht mehr funktionell ist.

Für das Einfügen zusätzlicher DNA-Elemente oder die Korrektur von Gen-Mutationen wird der Zelle zusätzlich zu Cas9 und der CRISPR-RNA ein kurzes DNA-Molekül mit korrigierter DNA-Sequenz angeboten (Template-DNA). Die DNA-Sequenzen im Bereich der Cas9-Schnittstelle werden durch die Template-DNA ersetzt (cut and paste).

Bei all diesen Anwendungen werden nach einer bestimmten Zeit das Cas9-Protein und die CRISPR-RNA in der Zelle abgebaut. Die ganze Prozedur lässt daher, bis auf die gezielt eingeführten Modifikationen in der DNA, keine weiteren Veränderungen in der Zelle oder dem Organismus zurück.

Letzten Endes erlaubt uns die Einführung von DNA-Schnitten eine nahezu beliebige Änderung oder Umschreibung von genetischen Informationen (Genome Editing). Schon seit einigen Jahren ist das schnelle und kostengünstige Auslesen der genetischen Information möglich (Next Generation Sequencing). Mit CRISPR sind wir nun auch in der Lage, diese Informationen durch Überschreiben, Ergänzen oder Löschen zu bearbeiten.

Die Bedeutung der CRISPR-Cas9-Technologie für die Forschung

Die Inaktivierung eines Gens und die Untersuchung der Folgen für die Zelle erlaubt idealerweise die Zuordnung einer bestimmten Funktion für ein bestimmtes Gen. Solche Untersuchungen werden als Rückwärts-Genetik (Reverse Genetics) bezeichnet, d.h. die Sequenz eines Gens ist bekannt, ohne dass Informationen über die Gen-Funktion vorliegen.

Durch die Entwicklung der CRISPR-Cas9-Technologie hat die Rückwärts-Genetik einen neuen Anschub bekommen, und zwar auch in solchen Organismen, in denen vorher die Einführung von genetischen Veränderungen schwierig bzw. nicht möglich war.

Revolutioniert hat die CRISPR-Technologie auch die Vorwärts-Genetik (Forward Genetics), also die Identifizierung eines Gens, das für eine bestimmte Ausprägung/Funktion zuständig ist. Beispielsweise zeigen Menschen, die eine bestimmte Mutation im CCR5-Gen besitzen, eine Resistenz gegen Infektionen mit dem HI-Virus (HIV).

Will man nun herausfinden, ob weitere Gene an der Resistenzbildung beteiligt sind, kommt Vorwärts-Genetik zum Einsatz (in diesem Fall: Gene unbekannt - Ausprägung: HIV-Resistenz). Mit einer speziellen Form der CRISPR-Cas9-Technologie, dem sogenannten genom-weiten Screening, kann sehr schnell und präzise nach den Genen gesucht werden, die an der Resistenzbildung beteiligt sind. Erst kürzlich wurden durch CRISPR-Screenings bis zu sechs weitere Gene identifiziert, die an der Resistenzbildung von menschlichen Zellen gegen eine HIV-Infektion beteiligt sind.

Ein weiteres Beispiel für den Einsatz von CRISPR in der Vorwärts-Genetik ist die Identifizierung von Genen, die an der Tumorentstehung oder Resistenzbildung von Krebszellen gegen Chemotherapeutika beteiligt sind. Auch hierzu sind mehrere Studien publiziert worden, die ganz neue Einblicke in die Tumorbiologie und somit auch mögliche Ansätze für die Entwicklung neuer Therapien geben.

Einsatzbereiche der CRISPR-Cas9-Verfahren in der Biotechnologie

Alle Zweige der industriellen Biotechnologie profitieren gleichermaßen von der Entwicklung der CRISPR-Verfahren. Die Modifikation von Organismen (hauptsächlich Mikroorganismen) in der weißen Biotechnologie ermöglicht es, die Produktionsausbeuten von industriell wichtigen Stoffen zu erhöhen oder sogar komplett neue biologische Herstellungswege für industrielle Produkte zu generieren.

In der grünen Biotechnologie (Landwirtschaft) erlaubt die CRISPR-Technologie, Pflanzen zu modifizieren, um nutzbringende Eigenschaften zu erhalten (beispielsweise ertragreichere Sorten mit höherer Widerstandsfähigkeit gegenüber Dürre/Schädlingen). Derzeit ist in Europa die Frage nicht geklärt, ob die mit CRISPR modifizierten Organismen als gentechnisch veränderte Organismen (GVOs) zu klassifizieren sind. Eine Frage, die auch nicht so einfach zu beantworten ist. CRISPR lässt keine Restaktivität oder sonstige Spuren einer Fremd-DNA zurück. Folglich sind CRISPR-modifizierte Pflanzen kaum mehr von solchen zu unterscheiden, die durch klassische Züchtungsverfahren hergestellt worden sind.

Der Einsatz von ionisierender Strahlung oder mutagenen Chemikalien in der Pflanzenzüchtung ist weitestgehend akzeptiert, um neuere Varianten von Nutzpflanzen zu erhalten. Ionisierende Strahlung führt zu DNA-Schäden an zufälligen Bereichen im Erbgut -  also ähnlich wie CRISPR-Cas9. Nur eben mit dem Unterschied, dass im Gegensatz zur Bestrahlung die Positionen der DNA-Brüche mit CRISPR-Cas9 nicht dem Zufall überlassen sind, sondern präzise an den von einem Experimentator festgelegten Stellen stattfinden.

Die Folgen der DNA-Brüche und -Schäden sind in allen Fällen ähnlich. Zell-eigene Reparaturmechanismen reparieren die betroffenen Stellen, währenddessen spontane Veränderungen an der DNA entstehen können. Diese Veränderungen wiederum können unter Umständen in neuen Varianten mit neuen und gewünschten Eigenschaften resultieren.

In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass laut Pressemeldungen ein schwedischer Professor einen CRISPR-modifizierten Kohl verspeist hat, wohl um öffentlichkeitswirksam die Unbedenklichkeit des Verzehrs von CRISPR-modifizierten Pflanzen zu demonstrieren.

Viele Hoffnungen hat die CRISPR-Technologie auch für die Anwendung in der Gentherapie bzw. personalisierten Medizin geweckt ( rote Biotechnologie ). Bei der Behandlung von monogenetischen Erkrankungen, also Erbkrankheiten, die durch eine Mutation eines einzelnen Gens hervorgerufen werden, kann man in der Zukunft prinzipiell von den Möglichkeiten der CRISPR-Cas9-Technologie profitieren. Beispiele für unheilbare monogenetische Erkrankungen sind Muskeldystrophie, Chorea Huntington oder Mukoviszidose. In kultivierten menschlichen Zellen im Labor ist in den ersten Ansätzen ein Erfolg bei der Reparatur solcher Gen-Defekte mit CRISPR erzielt worden. Hierzu werden die veränderten Bereiche der betroffenen Gene mit Cas9 entfernt und durch korrigierte DNA-Abschnitte ersetzt. Auch das Herausschneiden von HIV-Genen aus infizierten menschlichen Zellen im Labor war erfolgreich.

Trotz dieser ersten vielversprechenden Ansätze im Labor ist die CRISPR-Technologie noch keineswegs für eine Gen-Therapie bei Menschen ausgereift. Es sind noch einige technische Hürden zu nehmen, bevor eine somatische (nicht die Keimbahnzellen betreffende) Gen-Therapie mit CRISPR in Betracht gezogen werden sollte.

Für die Anwendung im menschlichen Körper liegt eine Herausforderung beispielsweise darin, die CRISPR-Cas9-Komponenten in die betroffenen Zellen einzuschleusen. Klassischerweise werden hierzu inaktivierte Viren als Genfähren verwendet. In der Umsetzung mit CRISPR müssen die Einschleusungsverfahren noch optimiert und angepasst werden. Auch die Off-target-Problematik von Cas9-Proteinen bedarf noch intensiverer Untersuchungen und muss in jedem Einzelfall zweifelsfrei ausgeschlossen werden.

In China, und bald wahrscheinlich auch in den USA, gab es dieses Jahr grünes Licht für die ersten Tests an Krebspatienten. Allerdings nicht für eine Gen-Therapie im menschlichen Körper, sondern für das Umprogrammieren von isolierten Immunzellen (CAR-T-Therapie). Ziel ist es, die Immunzellen mittels CRISPR spezifisch auf die diagnostizierte Krebsart zu trimmen, so dass nach der Zurückführung der editierten Immunzellen in den Patientenkörper eine effizientere Erkennung und Inaktivierung der entarteten Krebszellen erfolgen kann.

Tiefgreifende und hochriskante Anwendungen: Keimbahn-Therapie und "Gene Drive"

Berechtigte Sorgen betreffen die Verwendung der CRISPR-Technologie in der sogenannten Keimbahn-Therapie, bei der das Ziel die Veränderung der Gene in Eizellen, Samenzellen oder befruchteten Eizellen ist. Außer dass so ein Eingriff ethisch nicht vertretbar ist, ist es in Deutschland laut Embryonen-Schutzgesetz auch verboten. Im Gegensatz zu den oben genannten Gen-Therapie-Maßnahmen in menschlichen Körperzellen (somatische Gen-Therapie) wären die in einer Eizelle eingeführten Gen-Modifikationen in allen Zellen des ausgetragenen Säuglings vorhanden, einschließlich der Keimzellen. Damit werden die eingeführten Veränderungen auch an die Nachkommen weitergegeben, und diese Folgen sind kaum kalkulierbar.

Ein weiteres problematisches Gebiet ist die Nutzung der Technologie für "Gene Drive", bei der sich die Veränderung durch CRISPR-Cas9 - einmal eingeführt - in alle Nachfolge-Generationen einer Population selbstständig verbreitet. Dabei werden die natürlichen Vererbungsgesetze außer Kraft gesetzt, was bereits erfolgreich im Labor in Mücken angewandt worden ist. Eine potentielle Anwendung ist beispielsweise, die Mücken im Labor so zu verändern, dass sie keine Malaria-Erreger mehr weiterverbreiten können. Werden solche Mücken mit "Gene Drive"-Elementen ausgestattet und in die Natur freigesetzt, könnte sich die Veränderung nach einigen wenigen Generationen so weit durchsetzen, dass eine Eliminierung der ursprünglichen (Krankheit übertragenden) Mücken durch CRISPR-modifizierte Mücken stattfinden kann. Hier ist das Ziel, eine gesamte Population einer Art gentechnisch zu verändern. Auch hier überwiegen derzeit die Risiken den Nutzen eines Eingriffs bei weitem.

Zusammenfassung und Ausblick

Es kommt sehr selten vor, dass eine wissenschaftliche Entdeckung das Interesse der Gesellschaft dermaßen auf sich zieht. Es vergeht keine Woche, in der man nicht einen Beitrag über CRISPR in den Medien liest oder hört. Was gut ist - denn im Gegensatz zu anderen neuen (nicht biologischen) Technologien laufen die Diskussionen vor einer breiten oder massenhaften Einführung der Technik.

Allerdings geht es in den Diskussionen über die CRISPR-Cas9-Technologie oft unter, wie viele neue Erkenntnisse wir in der kurzen Zeit mittels CRISPR bereits erworben haben und in Zukunft noch erwerben werden.

Weniger bekannt in der Öffentlichkeit ist die Tatsache, dass in leicht modifizierten Versionen des Cas9-Proteins dieses nicht nur als eine DNA-Nuklease ("molekulares Skalpell, Gen-Schere") verwendet wird, sondern auch als Gen-Regulator stille Gene aktivieren bzw. aktive Gene stilllegen kann.

Auch kaum bekannt ist die Tatsache, dass es noch einige andere CRISPR-Proteine gibt. Beispielsweise baut das Cas3-Protein die Ziel-DNA komplett ab. Denkbar ist die Nutzung dieser Aktivität von Cas3 bei der Bekämpfung von antibiotika-resistenten Bakterien. Wenn Cas9 ein "molekulares Skalpell" ist, hat man mit Cas3 eine "molekulare Kettensäge".

CRISPR-Cas9 ist eine revolutionäre und vielseitige Methodik. Sie wird helfen, die Funktionen von Genen zu untersuchen, die Entstehungen von Krankheiten besser zu verstehen und dazu beitragen, neue Therapien zu entwickeln.

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